Psykoottinen masennus on masennuksen vaikein muoto, jossa ihmisellä on vakavien masennusoireiden lisäksi myös harhaluuloja tai aistiharhoja. Tutkimustieto psykoottisen masennuksen sairaudenkulusta ja hoidosta on merkittävästi lisääntynyt kymmenen viime vuoden aikana. Psykoottisen masennuksen tunnistaminen on tärkeää, koska siihen liittyy usein vaikeita oireita sekä suurta kuolleisuutta ja oheissairastavuutta. Tehokkaita hoitovaihtoehtoja ovat psykoosi- ja masennuslääkkeen yhdistelmä sekä sähköhoito. Pitkäaikaisseurannassa psykoottisen masennuksen ennuste on huonompi kuin ei-psykoottisen masennuksen, samankaltainen kuin psykoosioireisen kaksisuuntaisen mielialahäiriön ja parempi kuin skitsofrenian. Osalle psykoottista masennusta sairastavista voi myös kehittyä myöhemmin kaksisuuntainen mielialahäiriö tai skitsofrenia. Riittävä hoito ja tuki ovat keskeisiä myös akuuttivaiheen jälkeen.