Hypoglykemia on merkittävin ja vaarallisin insuliinihoidon haittavaikutus. Vaikka hypoglykemian esiintyminen on liitetty sydän- ja verisuonitapahtumiin ja äkkikuolemaan, syy-yhteys on edelleen epäselvä ja havaittu assosiaatio voi selittyä liitännäissairauksilla tai muilla sekoittavilla tekijöillä. Satunnaistetut, kontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet, että tiukka glukoositasapaino ei näytä suojelevan tyypin 2 diabetesta sairastavia sydän- ja verisuonitapahtumien kehittymiseltä ja voi lisätä kuolleisuutta. Hypoglykemiaan liittyvien vakavien sydänongelmien osalta erityisessä vaarassa ovat iäkkäät henkilöt, pitkään diabetesta sairastaneet sekä potilaat, joilla on valtimonkovettumistauti. Näiden riskiryhmien hoidossa tavanomaista väljemmät glukoositasapainon tavoitteet mahdollistavat turvallisen insuliinihoidon. Tyypin 2 diabetesta sairastavien hoidossa tulee suosia sydän- ja verisuonisuojaa tarjoavien SGLT2:n estäjien ja GLP-1-reseptoriagonistien käyttöä insuliinihoidon sijasta.